HDL (High-Density-Lipoproteine)

Aufgrund der stark inversen Beziehung zwischen HDL-Cholesterin-Konzentration im Blut und der Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen wurden zahlreiche protektive Effekte der HDL in vitro beschrieben. Diesen potentiell protektiven Effekten der HDL zugrunde liegende Signalwege wurden in etwa 20 Publikationen beschrieben. Durch Charakterisierung der Tangier-Krankheit auf molekularer Ebene konnte in diesem Kontext das Modell des reversen Cholesterintransportes verifiziert werden, eine seit den 60er Jahren diskutierte Hypothese, nach der HDL in der Lage ist Cholesterin aus peripheren Zellen aufzunehmen und zur Leber zu transportieren.

Exemplarische Publikationen:

1. Walter M, Gerdes U, Seedorf U, Assmann G. The high density lipoprotein- and apolipoprotein A-I-induced mobilization of cellular cholesterol is impaired in fibroblasts from Tangier disease subjects. Biochem Biophys Res Commun 1994;205:850-856.

2. Walter M, Reinecke H, Nofer J-R, Seedorf U, Assmann G. HDL3 stimulates multiple signaling pathways in human skin fibroblasts. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1975-1986.

3. Walter M, Reinecke H, Gerdes U, Nofer J-R, Höbbel G, Seedorf U, Assmann G. Defective regulation of phospatidylcholine-specific phospholipases C and D in a kindred with Tangier disease. J Clin Invest. 1996;98:2315-2323.

4. Rust S, Walter M, Funke H, et al. Assignment of Tangier disease to chromosome 9q31 by a graphical link­age exclusion strategy. Nature Genetics 1998;20:96-98.

5. Kannenberg F, Gorzelniak K, Jäger K, Fobker M, Rust S, Repa J, Roth M, Björkhem I, Walter M. Characterization of cholesterol homeostasis in telomerase-immortalized Tangier disease fibroblasts reveals marked phenotype variability. J Biol Chem. 2013;288:36936-47. 

 

Grafik

Abbildung: HDL-induzierte Signalwege in kultivierten Fibroblasten

Grafik 3

Abbildung: Zellulärer Defekt der Tangier-Krankheit

Auf der Tangier-Insel wurde 1961 von D. Fredrickson eine autosomal-kodominant vererbte Krankheit entdeckt und nach dieser Insel benannt, die zu HDL-Mangel und Ablagerung von Cholesterin in Tonsillen und  Arterien führt. Es wurde in diesen Arbeiten (siehe exemplarische Publikationen) gezeigt a)  dass der Krankheit anders als zuvor vermutet ein zellulärer Defekt zugrunde liegt und b) dass Cholesterin aus kultivierten Fibroblasten nicht korrekt ausgeschleust wird, und sich dadurch HDL-Vorstufen nicht zu reifen Partikeln aufblähen können. Der molekulare Defekt (im Cholesterintransporter ABCA1) konnte schließlich  durch Untersuchung einer großen Familie in der Eifel Chromosom 9 zugeordnet (Rust et al., Nature Genetics 1998;20:96-98). Durch Charakterisierung der Tangier Krankheit konnte erstmals eine der möglichen protektiven Effekte auch in vivo bestätigt werden.