Telomer-Positions-Effekt (TPE-OLD)
Telomere bilden mit sich wiederholenden DNA Sequenzen die Enden der Chromosomen. In diesem Projekt werden Telomerpositionseffekte untersucht, das heißt Veränderungen der Genexpression abhängig von Telomerlänge und replikativem (durch Telomerverkürzung verursachten) Altern. Es konnte in unserer Gruppe gezeigt werden dass in der zweiten Lebenshälfte von menschlichen Fibroblasten protektive Gene in Abhängigkeit von der Telomerlänge aktiviert werden. Diese Gene und Telomer-abhängigen Mechanismen werden derzeit intensiv untersucht, mit dem Ziel Alterungsprozesse positiv zu beeinflussen.
Exemplarische Publikationen:
1. Walter M. Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29:1244-50.
2. Jäger K, Walter M. Therapeutic targeting of telomerase. Genes 2016;217,pii:E39..
3. Habib R, Kim R, Neitzel H, Demuth I, Chrzanowska K, Seemanova E, Faber R, Digweed M, Voss R, Jäger K, Sperling K, Walter M. Telomere attrition and dysfunction: a potential trigger of the progeroid phenotype in nijmegen breakage syndrome. Aging (Albany NY). 2020 Jun 20;12:12342-12375.
4.The preventive strategy for pandemics in the elderly is to collect in advance samples & data to counteract chronic inflammation (inflammaging). Fuellen G, Liesenfeld O, Kowald A, Barrantes I, Bastian M, Simm A, Jansen L, Tietz-Latza A, Quandt D, Franceschi C, Walter M. Ageing Res Rev. 2020;62:101091.
5. Jäger K, Mensch J, Grimmig ME, Neuner B, Gorzelniak K, Türkmen S, Demuth I, Hartmann A, Hartmann C, Wittig F, Sporbert A, Hermann A, Fuellen G, Möller S, Walter M. A conserved long-distance telomeric silencing mechanism suppresses mTOR signaling in aging human fibroblasts. Science Advances 2022;8:eabk2814.
Abbildung: Identifizierung von PPP2R2C als TPE-OLD-Gen
In dieser Arbeit (Jäger et al, Science Advances 2022;8:eabk2814) konnte gezeigt werden, dass das Gen PPP2R2C durch Telomerumlagerung erst dann aktiv wird, wenn das Telomer verkürzt ist, und dies lange vor der durch extreme Telomerverkürzung induzierten DNA-Damage Antwort. Bei langen Telomeren (jungen Zellen) ist das Gen blockiert. PPP2R2C wirkt dabei als Tumorsuppressor- und Anti-Stress-Gen. Da auch eine Vielzahl anderer Gene als TPE-OLD-Kandidaten identifiziert haben (Kooperation mit Steffen Möller und Georg Fuellen vom IBIMA), die ausschließlich bei großen langlebigen Organismen in der Nähe des Telomers liegen, deuten diese Arbeiten auf die Existenz eines bislang nicht bekannten Mechanismus hin, wie sich die Zelle bei komplexen Organismen in der zweiten Lebenshälfte vor Krebs und Stress schützen kann. Diese Mechanismen und Gene werden von uns näher charakterisiert.
A. Schematische Darstellung von TPE-OLD (Telomere-Position-Effect Over Long Distance). B. 3D-FISH mit Färbung von PPP2R2C (türkis) und den Subtelomerbereich (lila). C. Verteilung der TEL-PPP2R2C-Abstände, die sich bei kurzen Telomeren deutlich vergrößern (A, adjacent, S, separated).
Publikation: Jäger et al. 2022